El 11 de agosto de 1592 en Alba de Tormes (cerca de Salamanca) recibió 30 reales para cuerdas de vihuela en su condición de músico del 5º  Duque de Alba. En la corte del duque formó una amistad duradera con el poeta Félix Lope de Vega, a través de cuya "Arcadia" de 1598 sabemos que Blas de Castro cantó y tocó en las festividades de la corte así como poniendo música a los poemas de Lope de Vega. En 1596 estaba al servicio del futuro rey, Felipe III, cantando sus propias composiciones en una escena incorporada por Lope en su comedia "La bella malmaridada" (Madrid, 17 de diciembre de 1596), y en 1597 entró al servicio del viejo Felipe II como músico de cámara de jornada incompleta. A la ascensión al trono del nuevo rey en 1599 los músicos de cámara obtuvieron puestos de jornada completa con sueldos anuales de 30,000 maravedís, y a Blas de Castro se le ofreció un puesto adicional como ujier de la cámara privada del rey, con un sueldo total de 43,800 maravedís.
El fugaz establecimiento de la corte en Valladolid (1601-06) encuentra a Blas de Castro y otros músicos de cámara cantando sus tonos el 7 de junio de 1605, acompañados por el compositor en tiorba, y por los otros en guitarra: de hecho parece que Blas de Castro estaba dirigiendo el conjunto.

En 1619 acompañó al séquito real a Portugal, actuando como músico y ujier de la cámara privada del rey. Después fue designado en un puesto especial con un sueldo de aproximadamente 75,000 maravedís. Cuando Felipe IV accedió al trono en 1621, Blas de Castro permanecía en la corte como intérprete y compositor; alrededor de 1628, sin embargo, parece haber reducido o incluso cesado su asistencia en el palacio debido a su mala salud y avanzada edad, y en 1629 autorizó a su sobrino en Barrachina a vender a su esclavo negro. En enero de 1630 escribió su testamento: luego de su muerte al año siguiente su propiedad mencionaba 761 tonos en hojas sueltas, algunas cuerdas de guitarra, y tres guitarras (incluyendo una muy valiosa en ébano y marfil). Felipe IV contribuyó con 600 reales de plata al entierro de Blas de Castro, y a cambio adquirió todas sus composiciones; éstas desaparecieron en el fuego del Palacio Real, Madrid, el 24 de diciembre de 1734.

Blas de Castro logró gran fama durante su vida. Es citado como intérprete de guitarra por Cristóbal Suárez de Figueroa en su "Plaza universal de todas ciencias y artes" (1615), y por el poeta de la corte Antonio Hurtado de Mendoza, que describió sus composiciones como 'solemnes y dulces'. El escritor que hizo referencias más frecuentes y halagadoras hacia él fue su amigo íntimo Lope de Vega, especialmente en su "Elogio en la muerte de Juan Blas de Castro". Tirso de Molina también le dedicó un texto elogioso.

Sus 20 tonos supervivientes para tres o cuatro voces se han transmitido en dos manuscritos: "Tonos castellanos", copiado entre 1600 y 1615, y un libro de canciones compilado por el copista real Claudio de la Sablonara entre 1624 y 1625. Los textos son en su mayor parte anónimos, pero incluye uno de Lope de Vega, uno de Luis de Góngora y uno del Príncipe de Esquilache.